“Ludzie płacą lekarzowi za pracę, za serce pozostają mu winni.” Lucius Annaeus Seneca Minor

Ketoconazole HRA lek na zespół Cushinga

Ketoconazole
Produkt Ketoconazole HRA jest lekiem stosowanym w leczeniu zespołu Cushinga u osób dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia. Zespół Cushinga jest chorobą charakteryzującą się nadmierną produkcją hormonu kortyzolu przez nadnercza — dwa gruczoły umiejscowione nad nerkami.
Substancją czynną produktu Ketoconazole HRA jest ketokonazol. Ze względu na małą liczbę pacjentów z zespołem Cushinga choroba ta jest uważana za rzadko występującą, zatem w dniu 23 kwietnia 2012r. produkt Ketoconazole HRA uznano za lek sierocy (lek stosowany w rzadkich chorobach).
Ketoconazole HRA
Ketoconazole HRA 200 mg, tabletki
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 200 mg ketokonazolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 19 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej)

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka. Biaława do jasnokremowej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 10 mm.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ketoconazole HRA jest wskazany do stosowania w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych oraz młodzieży w wieku powyżej 12 lat.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem z zakresu endokrynologii lub chorób wewnętrznych i dysponujących odpowiednimi środkami do monitorowania odpowiedzi biochemicznej, ponieważ w celu zaspokojenia potrzeb medycznych pacjentów konieczne jest
dostosowanie dawki na podstawie normalizacji stężeń kortyzolu.

Dawkowanie

Rozpoczynanie leczenia

Zalecana dawka podczas rozpoczynania leczenia u osób dorosłych i młodzieży to 400 – 600 mg na dobę przyjmowane doustnie w dwóch lub trzech podzielonych dawkach. Dawkę tę można szybko zwiększyć do 800 mg – 1200 mg na dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Podczas rozpoczynania leczenia należy co kilka dni i (lub) tygodni kontrolować stężenie wolnego kortyzolu w 24 – godzinnej (dobowej) zbiórce moczu.

Dostosowanie dawkowania
Dawkę dobową produktu leczniczego Ketoconazole HRA należy okresowo dostosowywać na podstawie indywidualnej oceny w celu normalizacji stężeń wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu.

Jeśli stężenia wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu są większe niż stężenia z zakresu wartości prawidłowych, można rozważyć zwiększanie dawki o 200 mg na dobę co 7 – 28 dni tak długo, jak pacjent będzie tolerował taką dawkę.

W celu przywrócenia prawidłowych stężeń kortyzolu konieczne może być zastosowanie dawki podtrzymującej od 400 mg/dobę do maksymalnie 1200 mg/dobę,
podawanej doustnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych.

W większości publikacji dawka podtrzymująca wynosiła 600 – 800 mg/dobę.

Po ustaleniu skutecznej dawki produktu leczniczego Ketoconazole HRA, monitorowanie stężenia wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu
można prowadzić co 3 – 6 miesięcy.

W przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy, w zależności od ciężkości tego zdarzenia, dawkę produktu leczniczego Ketoconazole HRA
należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg/dobę lub tymczasowo przerwać leczenie i (lub) zastosować terapię kortykosteroidami, aż do ustąpienia niedoczynności
kory nadnerczy. Następnie można wznowić leczenie produktem leczniczym Ketoconazole HRA w mniejszej dawce.

Leczenie produktem leczniczym Ketoconazole HRA można przerwać gwałtownie, bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki, jeśli jest to konieczne ze względu na zmianę strategii leczenia (np. z powodu zabiegu chirurgicznego).

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy obowiązkowo:

  • określić aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gamma-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny;
  • poinformować pacjentów o ryzyku hepatotoksyczności, w tym o konieczności przerwania leczenia i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia złego samopoczucia lub objawów, takich jak jadłowstręt, nudności, wymioty, zmęczenie, żółtaczka, ból w jamie brzusznej oraz
    ciemne zabarwienie moczu. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać leczenie i wykonać badania czynnościowe wątroby. Ze względu na stwierdzone hepatotoksyczne działanie ketokonazolu, leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia jest większa niż dwukrotne wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych.

W trakcie leczenia:

  • należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną;
  • należy dokonywać pomiaru aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gamma-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenia bilirubiny w krótkich odstępach czasu: cotygodniowo przez jeden miesiąc po rozpoczęciu leczenia; następnie co miesiąc przez 6 miesięcy; co tydzień przez okres jednego miesiąca po każdorazowym zwiększeniu dawki.

W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większych niż trzykrotne wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy częściej wykonywać badania czynnościowe wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych osiągnie conajmniej trzykrotną wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA i
nie wznawiać leczenia z jego użyciem z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności.

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zapalenia wątroby, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA.

W przypadku leczenia długotrwałego (trwającego ponad 6 miesięcy):

  • Mimo że hepatotoksyczność obserwuje się zwykle podczas rozpoczynania leczenia i w okresie pierwszych sześciu miesięcy jego trwania, należy prowadzić monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z kryteriami medycznymi. W sytuacji zwiększenia dawki po pierwszych sześciu miesiącach leczenia należy w ramach środków ostrożności powtarzać monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych co tydzień przez jeden miesiąc.
Schematy dawkowania w leczeniu podtrzymującym

Leczenie podtrzymujące można prowadzić na jeden z dwóch następujących sposobów:

  • schemat polegający jedynie na blokowaniu syntezy: można kontynuować podawanie dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ketoconazole HRA w sposób opisany powyżej;
  • schemat polegający na blokowaniu syntezy i suplementacji: dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Ketoconazole HRA należy dalej zwiększyć o 200 mg i równocześnie zastosować leczenie uzupełniające niedobór kortykosteroidów.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ketoconazole HRA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dawkowanie u młodzieży w wieku powyżej 12 lat jest takie samo, jak w przypadku osób dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ketoconazole HRA u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak nie ma dowodów sugerujących konieczność szczególnego dostosowania dawki w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Ketoconazole HRA nie różnią się istotnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi, jednak dostępne dane są ograniczone. W przypadku tej grupy pacjentów nie ma zaleceń dotyczących szczególnego dostosowania dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć, masa ciała i rasa

Nie przeprowadzono żadnych formalnych ocen dotyczących potencjalnych różnic w farmakokinetyce ketokonazolu pomiędzy kobietami i mężczyznami, natomiast dane dotyczące wpływu masy ciała na parametry farmakokinetyczne ketokonazolu są bardzo ograniczone.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ketokonazol i (lub) jakikolwiek lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie;

Ostra lub przewlekła choroba wątroby i (lub) aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych

Kobiety w ciąży.

Kobiety karmiące piersią.

Wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QTc.

Leczenie skojarzone z użyciem któregokolwiek z wymienionych poniżej produktów leczniczych, które mogą powodować interakcje i prowadzić do potencjalnie zagrażających życiu reakcji niepożądanych:

  • inhibitory reduktazy HMG
  • CoA metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności względem mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy;
  • eplerenon ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia;
  • substancje, w przypadku których jest możliwe zwiększenie ich stężenia w osoczu i które potencjalnie wydłużają odstęp QT: metadon, dyzopiramid, chinidyna, dronedaron, pimozyd, sertyndol, sakwinawir (sakwinawir/rytonawir 1000 mg/100 mg dwa razy na dobę), ranolazyna, mizolastyna, halofantryna;
  • dabigatran ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia;
  • triazolam, podawany doustnie midazolam oraz alprazolam ze względu na możliwość przedłużonej lub nasilonej sedacji oraz depresji układu oddechowego;
  • alkaloidy sporyszu [np. dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina oraz metyloergometryna (metyloergonowina)], ze względu na zwiększone ryzyko ergotyzmu oraz innych ciężkich naczynioskurczowych zdarzeń niepożądanych;
  • lurazydon;
  • kwetiapina, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności;
  • telitromycyna i klarytromycyna w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności
    oraz wydłużenia odstępuQT;
  • felodypina, nisoldypina ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku oraz zastoinowej niewydolności serca;
  • kolchicyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych;
  • irynotekan, ze względu na zmianę metabolizmu tego produktu leczniczego;
  • ewerolimus, syrolimus (występujący również pod nazwą rapamycyna), ze względu na zwiększenie ich stężenia w osoczu;
  • wardenafil w przypadku mężczyznw wieku powyżej 75 lat, ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych;
  • fezoterodyna oraz solifenacyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Powyższy wykaz nie obejmuje wszystkich substancji, które mogą wchodzić w interakcje z ketokonazolem i skutkować reakcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Monitorowanie czynności wątroby

W przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Ketoconazole HRA należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności konieczna jest ścisłą obserwacja pacjentów.

Monitorowanie czynności kory nadnerczy

Czynność kory nadnerczy należy monitorować w regularnych odstępach czasu, gdyż może wystąpić w trakcie leczenia niedoczynność kory nadnerczy w razie względnego niedoboru kortyzolu, na skutek zwiększonego zapotrzebowania na glikokortykoidy (np. w sytuacji stresowej, w przypadku zabiegu chirurgicznego lub zakażenia) i (lub) podczas nadmiernego stosowania produktu leczniczego Ketoconazole HRA (w przypadku pacjentów leczonych z użyciem schematu samego blok
owania syntezy) lub jeśli uzupełnianie niedoborów glikokortykoidów jest niewystarczające (w przypadku pacjentów leczonych z użyciem schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji).

Należy monitorować co najmniej stężenie kortyzolu w surowicy lub osoczu i (lub) ślinie i (lub) wolnego kortyzolu w moczu w podczas jednego tygodnia po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ketoconazole HRA, a następnie okresowo.

Po uzyskaniu prawidłowych lub zbliżomych do docelowych stężeń kortyzolu w surowicy/osoczu/wolnego kortyzolu w moczu oraz ustaleniu skutecznej dawki produktu
leczniczego Ketoconazole HRA, monitorowanie można prowadzić co 3 – 6 miesięcy w celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki w przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy). Wszystkich pacjentów należy monitorować oraz poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu [np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, zmniejszenie masy ciała, niedociśnienie, hiponatremia, hiperkaliemia i (lub) hipoglikemia].
Jeśli objawy kliniczne sugerują niedoczynność kory nadnerczy, należy zmierzyć stężenie kortyzolu i tymczasowo przerwać podawanie produktu leczniczego
Ketoconazole HRA lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne. Następnie można wznowić leczenie
produktem leczniczym Ketoconazole HRA w mniejszej dawce.

Schemat leczenia polegający na blokowaniu syntezy i stosowaniu suplementacji

Pacjentów leczonych według schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji należy poinstruować o konieczności dostosowania leczenia glikokortykoidami w sytuacjach stresowych. Dodatkowo powinni oni otrzymać kartę z informacjami ratunkowymi o raz ratunkowy zestaw glikokortykoidów. Monitorowanie długości odstępu QTc Zaleca się monitorowanie wpływu na długość odstępu QTc. Należy wykonać badanie EKG:

  • przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Ketoconazole HRA;
  • w ciągu jednego tygodnia po rozpoczęciu leczenia;
  • później na podstawie wskazań klinicznych.W przypadku równoczesnego podawania z lekiem o znanym wpływie na wydłużanie dostępu
    QTc zaleca się monitorowanie zapisu EKG.
Antykoncepcja

Kobiety muszą uzyskać wyczerpujące informacje na temat konieczności zapobiegania ciąży.
Jako minimum, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną.

Zmniejszona kwasowość soku żołądkowego

W przypadku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego wchłanianie jest zaburzone. W ciągu co najmniej 2 godzin po przyjęciu produktu leczniczego Ketoconazole HRA nie należy podawać leków zobojętniających kwas żołądkowy (np. wodorotlenku glinu). W przypadku pacjentów z achlorhydrią, np. określonych pacjentów z AIDS oraz przyjmujących leki hamujące wytwarzanie kwasu żołądkowego (np. antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej), zaleca się podawanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA z kwaśnym napojem, np. colą, sokiem pomarańczowym. W przypadku dodania lub usunięcia ze schematu leczenia stosowanych równocześnie leków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku, dawkę ketokonazolu należy dostosować na podstawie stężeń kortyzolu.

Możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi

Lek Ketoconazole HRA wykazuje dużą możliwość istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Produkt leczniczy Ketoconazole HRA jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Równoczesne podawanie z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 może zmniejszać dostępność biologiczną produktu leczniczego Ketoconazole HRA. Ketokonazol to silny inhibitor enzymu CYP3A4, dlatego podczas rozpoczynania leczenia należy przeanalizować stosowane równocześnie produkty lecznicze. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych równocześnie leków, w celu uzyskania zaleceń dotyczących ich podawania jednocześnie z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4.

Produkt leczniczy Ketoconazole HRA to silny inhibitor enzymu CYP3A4: hamowanie aktywności enzymu CYP3A4 przez lek Ketoconazole HRA może zwiększać narażenie pacjentów na wiele produktów leczniczych metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny.

Produkt leczniczy Ketoconazole HRA jest również silnym inhibitorem glikoproteiny P: hamowanie aktywności glikoproteiny P przez lek Ketoconazole HRA może zwiększać narażenie pacjentów na produkty  lecznicze będące substratami glikoproteiny P.

Podawanie wraz z produktem leczniczym Ketoconazole HRA leków o których wiadomo, że powodują wydłużanie odstępu QT, metabolizowany ch przez enzym CYP3A4 i (lub) będących substratami glikoproteiny P może być przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowych, w tym wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, potencjalnie kończących się zgonem.

Stosowanie w skojarzeniu z produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym

Równoczesne podawanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA z innymi lekami o których wiadomo, że są hepatotoksyczne (np. paracetamolem) nie jest zalecane, gdyż takie skojarzenie może prowadzić do zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby.

Stosowanie wraz z pazyreotydem

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego Ketoconazole HRA z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca.

Występujące jednocześnie choroby zapalne/ autoimmunologiczne

Opisywano przypadki zaostrzenia lub rozwoju chorób zapalnych/autoimmunologicznych po remisji z espołu Cushinga, w tym po leczeniu ketokonazolem. Po normalizacji stężeń kortyzolu uzyskanej w wyniku leczenia ketokonazolem, należy nadzorować stan pacjentów z zespołem Cushinga i współistniejącą chorobą zapalną i
(lub) autoimmunologiczną.

Alkohol

Pacjentów należy poinformować o konieczności powstrzymania się od spożycia alkoholu w trakcie leczenia.

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.
U pacjentów z rzadkimi chorobami genetycznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub upośledzone wchłanianie glukozy – galaktozy, nie należy
stosować tego produktu leczniczego.

Wpływ innych produktów leczniczych na metabolizm leku Ketoconazole HRA

Produkt leczniczy Ketoconazole HRA jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Leki indukujące aktywność enzymów, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, izoniazyd, newirapina, mitotan i fenytoina, mogą znacząco zmniejszać dostępność biologiczną produktu leczniczego Ketoconazole HRA.
Nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Ketokonazol HRA z silnymi induktorami enzymów.

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 (np. leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, darunawir wzmocniony rytonawirem oraz fosamprenawir wzmocniony rytonawirem) mogą zwiększać dostępność biologiczną produktu leczniczego Ketoconazole HRA. Takie leki należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym Ketoconazole HRA, a pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności kory nadnerczy.

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA.
Wpływ leku Ketoconazole HRA na metabolizm innych produktów leczniczych

  • Produkt leczniczy Ketoconazole HRA to silny inhibitor enzymu CYP3A4, który może hamować przemiany leków metabolizowanych przez ten enzym. Może to skutkować nasileniem i (lub) przedłużeniem ich działania, w tym działań niepożądanych.
  • Produkt leczniczy Ketoconazole HRA może hamować transport leków za pośrednictwem glikoproteiny P i przez to zwiększać ich stężenie w osoczu.
  • W badaniach in vitro wykazano, że ketokonazol hamuje aktywność białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP). Dane dotyczące inhibicji wskazują, że nie ma zagrożenia interakcjami z substratami białka BCRP na poziomie ogólnoustrojowym. W stężeniach istotnych
    klinicznie ketokonazol może jednak hamować aktywność białka BCRP na poziomie jelitowym. Mając na uwadze szybkie wchłanianie ketokonazolu, substraty białka BCRP należy podawać 2 godziny po przyjęciu ketokonazolu.

Tabela
1. Interakcje oraz zalecenia dotyczące równoczesnego podawania W poniższej tabeli przedstawiono interakcje pomiędzy ketokonazolem i innymi produktami leczniczymi ( zwiększenie oznaczono symbolem „↑”, zmniejszenie wskazano symbolem „↓”, a brak zmian — symbolem „↔”). Przedstawione poniżej nasilenie interakcji nie zostało wyrażone w wartościach bezwzględnych i może zależeć od podawanej dawki ketokonazolu, tj. wiele z podanych wyników uzyskano podczas stosowania ketokonazolu w dawce 200 mg, dlatego można oczekiwać wystąpienia
silniejszych interakcji po większej dawce i (lub) krótszych odstępach pomiędzy dawkami. Poniższy wykaz nie zawiera wszystkich interakcji pomiędzy ketokonazolem i innymi lekami.

Opioidowy lek przeciwbólowy

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Metadon    
[zm_sh_btn iconset=’flat’ iconset_type=’square’ icons=’facebook,twitter,linkedin,googlepluse,pinterest,mail’]

Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń metadonu w osoczu.

Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo- naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QT oraz zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, lub depresji układu oddechowego bądź ośrodkowego układu nerwowego.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Buprenorfina dożylnie i podjęzykowo

Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Buprenorfina: AUC: ↑ 1,5-krotne; Cmax: ↑ 1,7-krotne.

Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania:  Uważne monitorowanie. Należy dostosować dawkę buprenorfiny.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Alfentanyl, fentanyl

Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń alfentanylu i fentanylu w osoczu.

Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych (depresja układu oddechowego, sedacja). Może być konieczne zmniejszenie dawki alfentanylu i fentanylu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Oksykodon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku:  Obserwowano ↑ stężeń oksykodonu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki oksykodonu.

Leki przeciwarytmiczne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Dyzopiramid Chinidyna Dronedaron
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń dyzopiramidu i chinidyny w osoczu. Podawane wielokrotnie dawki 200 mg ketokonazolu na dobę skutkowały 17-krotnym zwiększeniem narażenia na dronedaron.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Digoksyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń digoksyny w osoczu
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Zaleca się uważne monitorowanie stężenia digoksyny.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Rywaroksaban
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Rywaroksaban: AUC: ↑ 2,6-krotne; Cmax: ↑ 1,7-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Cylostazol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Cylostazol: AUC: ↑ 2,2-krotne Ogólna aktywność farmakologiczna cilostazolu zwiększa się o 35% w przypadku równoczesnego podawania z ketokonazolem.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. W przypadku skojarzenia z produktem leczniczym Ketoconazole HRA zaleca się stosowanie
cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Warfaryna oraz inne pochodne kumaryny
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń warfaryny w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Zaleca się monitorowanie wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego)

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Dabigatran
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Dabigatran: AUC: ↑ 2,6 -krotne; Cmax: ↑ 2,5-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Leki przeciwdrgawkowe

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Karbamazepina Fenytoina
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń karbamazepiny i fenytoiny w osoczu. Oczekuje się potencjalnego ↓ stężeń ketokonazolu w osoczu. (Indukcja enzymu CYP3A)
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane. (Patrz również punkt „Wpływ innych produktów leczniczych na metabolizm leku Ketoconazole HRA”).

Leki przeciwcukrzycowe

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Repaglinid
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Repaglinid: AUC: ↑ 1,2 -krotne Cmax: ↑ 1,2-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki repaglinidu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Saksagliptyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Saksagliptyna: AUC: ↑ 2,5 -krotne Cmax: ↑ 1,6-krotne Związany ze zmniejszeniem odpowiednich wartości dla czynnego metabolitu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki saksagliptyny.

Leki stosowane w zakażeniach

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Ryfabutyna Ryfampicyna Izoniazyd
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń ryfabutyny w osoczu. Oczekuje się potencjalnego ↓ stężeń ketokonazolu w osoczu. (Indukcja enzymu CYP3A4)
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane ( patrz również punkt „Wpływ innych produktów leczniczych na metabolizm leku Ketoconazole HRA”).

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Telitromycyna Klarytromycyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Telitromycyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 1,5-krotne Potencjalne ↑ stężeń klarytromycyny w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane.Przeciwwskazane w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczącychwątroby.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Prazykwantel
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Obserwowano ↑ stężeń prazykwantelu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki prazykwantelu.

Leki przeciwmigrenowe

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Alkaloidy sporyszu, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina, metyloergometryna (metyloergonowina).
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń alkaloidów sporyszu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko ergotyzmu oraz innych ciężkich naczynioskurczowych zdarzeń niepożądanych.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Eletryptan.
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Eletryptan: AUC: ↑ 5,9 -krotne Cmax: ↑ 2,7-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane.

Leki przeciwnowotworowe

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Sunitynib Dazatynib Lapatynib Nilotynib Erlotynib
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Sunitynib AUC: ↑ 1,5-krotne Cmax: ↑ 1,5-krotne Lapatynib: AUC: ↑ 3,6-krotne Nilotynib: AUC: ↑ 3,0-krotne Erlotynib: AUC: ↑ 1,9-krotne Cmax: ↑ 1,7-krotne Dasatynib Obserwowano ↑ stężeń dasatynibu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na ryzyko większego narażenia na te leki oraz wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego:Irynotekan
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Irynotekan: AUC: ↑ 2,1-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zmianę metabolizmu tego produktu leczniczego

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Bortezomib Busulfan Docetaksel Imatynib
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Bortezomib: AUC: ↑ 1,4-krotne Imatynib:AUC: ↑ 1,4-krotne Cmax: ↑ 1,3-krotne Obserwowano ↑ stężeń docetakselu w osoczu. Potencjalne ↑ stężeń busulfanu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania:Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki każdego z leków.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Paklitaksel
Oczekiwany wpływ na stężenia leku:Paklitaksel: Nie wykazano zmian stężenia w osoczu w przypadku koncentratu paklitakselu. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących nanocząstek związanych z albuminą.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie.Może być konieczne dostosowanie dawki paklitakselu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego:Winkrystyna, winblastyna (alkaloidy barwinka)
Oczekiwany wpływ na stężenia leku:Paklitaksel: Potencjalne ↑ stężeń alkaloidów barwinka w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania:Uważne monitorowanie, gdyż może dojść do wcześniejszego wystąpienia i (lub) nasilenia działań niepożądanych.

Leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe oraz nasenne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Triazolam Alprazolam Midazolam doustnie.

Oczekiwany wpływ na stężenia leku: AUC: obserwowano ↑. Cmax: obserwowano ↑.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane ze względu na ryzyko potencjalnego wydłużenia lub nasilenia sedacji i depresji układu oddechowego.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Midazolam dożylnie
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Midazolam: AUC: ↑ 1,6 -krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania:Uważne monitorowanie.Może być konieczne dostosowanie dawki midazolamu podawanego dożylnie.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Lurazydon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku:Lurazydon: AUC: ↑ 9 krotny Cmax: ↑ 6 krotny
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Pimozyd
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń pimozydu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo – naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Buspiron
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń buspironu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki buspironu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Arypiprazol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Arypiprazol AUC: ↑ 1,6 -krotne Cmax: ↑ 1,4-krotne.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do około połowy przepisanej dawki.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Haloperydol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń haloperydolu w osoczu..
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz wystąpienia objawów pozapiramidowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki haloperydolu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Sertyndol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń sertyndolu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Reboksetyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Reboksetyna: AUC: ↑ 1,5 -krotne w przypadku obu enancjomerów.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na wąski margines terapeutyczny reboksetyny.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Kwetiapina
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Kwetiapina: AUC: ↑ 6,2-krotne Cmax: ↑ 3,4-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na możliwość nasilenia toksyczności związanej z kwetiapiną.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Rysperydon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ wartości AUC dla rysperydonu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki rysperydonu.

Leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Marawirok
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Marawirok: AUC: ↑ 5 -krotne Cmax: ↑ 3,4-krotne.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego:Sakwinawir (sakwinawir/rytonawir 1000/100 mg bid)
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Sakwinawir: AUC:↔ Cmax: ↔ Ketokonazol AUC: ↑ 2,7 -krotne Cmax: ↑ 1,5-krotne (hamowanie aktywności enzymu CYP3A4 przez rytonawir).
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Indynawir
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Indynawir (600 mg trzy razy na dobę): AUC: ↑ 1,2 -krotne Cmin: ↑ 0,7-krotne (w porównaniu ze stosowaniem indynawiru w monoterapii w dawce 800 mg trzy razy na dobę)
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Należy rozważyć zmniejszenie dawki indynawiru do 600 mg co 8 godzin.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Newirapina
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Ketokonazol: AUC: ↓ 0,28 -krotne Cmax: ↓ 0,56-krotne Newirapina: stężenia w osoczu: ↑ 1,15-do 1,28-krotne w porównaniu z historycznymi danymi kontrolnymi. (Indukcja enzymu CYP3A).
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Rytonawir
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Ketokonazol: AUC: ↑ 3,4-krotne Cmax: ↑ 1,6-krotne (hamowanie aktywności enzymu CYP3A)
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu w przypadku równoczesnego podawania z rytonawirem w dawkach zapewniających działanie przeciwretrowirusowe lub nasilających właściwości farmakokinetyczne. (Patrz również punkt „Wpływ innych produktów leczniczych na metabolizm leku Ketoconazole HRA”).

Leki beta-adrenolityczne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Nadolol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Obserwowano ↑ stężeń nadololu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki nadololu.

Antagoniści kanału wapniowego

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Felodypina Nizoldypina
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: AUC: obserwowano ↑ Cmax: obserwowano ↑
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku i zastoinowej niewydolności serca.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Inne pochodne dihydropirydyny Werapamil
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń tych leków w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych dihydropirydyny i werapamilu.

Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych, różne.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Ranolazyna.
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Ranolazyna: AUC: ↑ 3 do 3,9-krotne.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Aliskiren
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Aliskiren: AUC: ↑ 1,8-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki aliskirenu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Bozentan
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Bosentan: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 2-krotne.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na możliwość wystąpienia hepatotoksyczności.

Leki moczopędne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Eplerenon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Eplerenon: AUC: ↑ 5,5 -krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia.

Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Aprepitant
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Aprepitant: AUC: ↑ 5-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki aprepitantu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Domperydon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Domperydon: AUC: ↑ 3,0 -krotny Cmax: ↑ 3,0-krotny
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania:Niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Leki immunosupresyjne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Ewerolimus Syrolimus (rapamycyna)
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Ewerolimus: AUC: ↑ 15,3 -krotne Cmax: ↑ 4,1-krotne Syrolimus (rapamycyna): AUC: ↑ 10,9-krotne Cmax: ↑ 4,4-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na znaczne zwiększenie stężeń tych leków.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Temsyrolimus Takrolimus Cyklosporyna Budezonid Cyklezonid
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Temsyrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ Czynny metabolit cyklezonidu: AUC: ↑ 3,5 -krotne Pozostałe leki Obserwowano ↑ stężeń tych leków w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, o ile nie jest konieczne. Może być konieczne uważne monitorowanie i dostosowanie dawki tych leków.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Deksametazon, flutykazon, metyloprednizolon
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń tych leków w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.

Leki zmniejszające stężenie lipidów

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna*
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń tych leków w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności względem mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy.

* Rozuwastatyna nie jest substratem enzymu CYP 3A4. Stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA nie spowodowało zmian parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny i z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA i rozuwastatyny zwiększało ryzyko toksycznego działania rozuwastatyny. Inne statyny niebędące substratami enzymu CYP3A4 (prawastatyna i fluwastatyna) można podawać równocześnie z produktem leczniczym Ketoconazole HRA.

Leki stosowane w chorobach układu oddechowego

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Salmeterol
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Salmeterol AUC: ↑ 15-krotne Cmax: ↑ 1,4-krotne
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Leki urologiczne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Fezoterodyna Tolterodyna Solifenacyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Czynny metabolit fezoterodyny: AUC: ↑ 2,3 -krotne Cmax: ↑ 2-krotne Solifenacyna:AUC: ↑ 3-krotne Obserwowano ↑ stężeń tolterodyny w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT. Stosowanie fezoterodyny i solifenacyny jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Inhibitory fosfodiesterazy 5 (PDE5)

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Syldenafil Tadalafil Wardenafil
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Tadalafil: AUC: ↑ 4-krotne Cmax: ↑ 1,2-krotne Wardenafil: AUC: ↑ 10-krotne Cmax: ↑ 4-krotne. Potencjalne ↑ stężeń syldenafilu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych. Stosowanie wardenafilu jest przeciwwskazane w przypadku mężczyzn w wieku powyżej 75 lat.

Inne

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Kolchicyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Obserwowano ↑ stężeń kolchicyny w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na możliwe nasilenie toksyczności związanej z kolchicyną. Przeciwwskazane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Tolwaptan
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Obserwowano ↑ stężeń tolwaptanu w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na zwiększenie stężeń w osoczu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Cynakalcet
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Cynakalcet AUC: ↑ 2 -krotne Cmax: ↑ 2-krotne.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Uważne monitorowanie. Może być konieczne dostosowanie dawki cynakalcetu.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Ebastyna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Obserwowano ↑ stężeń ebastyny w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Niezalecane, ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy według działania terapeutycznego: Mizolastyna Halofantryna
Oczekiwany wpływ na stężenia leku: Potencjalne ↑ stężeń tych leków w osoczu.
Zalecenia dotyczące równoczesnego podawania: Przeciwwskazane, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo -naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QT.

Inne interakcje
W wyjątkowych przypadkach podczas równoczesnego przyjmowania ketokonazolu i alkoholu zgłaszano występowanie reakcji disulfiramowej, charakteryzującej się zaczerwienieniem twarzy, wysypką, obrzękiemobwodowym, nudnościami i bólem głowy. Wszystkie objawy ustępowały całkowicie w ciągu kilku godzin.
Nie zaleca się równoczesnego podawania ketokonazolu z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie leków może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca.
Brak jest dowodów sugerujących występowanie interakcji pomiędzy produktem leczniczym Ketoconazole HRA i innymi inhibitorami steroidogenezy (np. metyraponem).
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ketoconazole HRA przez kobiety w ciąży. Dane z badań przedklinicznych wykazały, że produkt leczniczy Ketokonazol HRA przenika przez łożysko i ma działanie teratogenne. Stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Nie powinien on być przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych.
Karmienie piersią
Ketokonazol przenika do mleka matki, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym Ketoconazole HRA kobietom nie wolno karmić piersią
Płodność
W badaniach u zwierząt wykazano wpływ na płodność samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu ketokonazolu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy oraz senności i zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów.
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: niedoczynność kory nadnerczy, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, biegunka, świąd, wysypka oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Najcięższym działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność, głównie ostra toksyczność wątrobowokomórkowa, która może również przyjmować postać cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności mieszanej. W trakcie leczenia należy często monitorować aktywność AlAT, AspAT, gamma-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Bezpieczeństwo produktu leczniczego Ketoconazole HRA oceniono na podstawie opublikowanego piśmiennictwa i doświadczenia w stosowaniu ketokonazolu jako leku przeciwgrzybiczego. Działania niepożądane wymienione w tabeli 2 poniżej pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów. Pogrupowano je według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem. Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych oraz znaczących nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych na podstawie danych dostępnych w piśmiennictwie, dotyczących pacjentów dorosłych oraz młodzieży
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość: Niezbyt często
Działanie niepożądane: Małopłytkowość
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość: Niezbyt często
Działanie niepożądane: Reakcje alergiczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk naczynioruchowy.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia psychiczne
Częstość: Nie znana.
Działanie niepożądane: Bezsenność, nerwowość.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstość: Nie znana.

Działanie niepożądane: Nietolerancja alkoholu, jadłowstręt, zwiększony apetyt.

Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu nerwowego
Częstość: Niezbyt często. Nie znana.
Działanie niepożądane: Ból głowy, zawroty głowy, senność Nie znana: Wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, uwypuklenie ciemiączka), parestezje.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia oka
Częstość: Nie znana.
Działanie niepożądane: Światłowstręt.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia.
Częstość: Nie znana.
Działanie niepożądane: Krwawienie z nosa.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia żołądka i jelit.
Częstość: Często. Nie znana.
Działanie niepożądane: Nudności, ból brzucha, wymioty, biegunka. Nie znana: Niestrawność, wzdęcia, przebarwienie języka, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania smaku.
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.
Częstość: Bardzo często.Rzadko.
Działanie niepożądane: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Ciężka hepatotoksyczność, w tym żółtaczka, zapalenie wątroby, martwica wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby wraz z przypadkami wymagającymi przeszczepu lub kończącymi się zgonem patrz punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”)
Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.
Częstość: Często. Niezbyt często. Nie znana.

Działanie niepożądane: Często: Świąd, wysypka. Niezbyt często: Pokrzywka, łysienie. Nie znana: Nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, rumień, skóra pergaminowata.

Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej.
Częstość: Nie znana.
Działanie niepożądane: Ból mięśni, ból stawów.
 Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość: Nie znana.
Działanie niepożądane: Zaburzenia miesiączkowania, azoospermia, zaburzenia erekcji, ginekomastia.
 Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Częstość: Niezbyt często. Bardzo rzadko. Nie znana.
Działanie niepożądane: Niezbyt często: Osłabienie. Bardzo rzadko: Gorączka. Nie znana: Obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, uderzenia gorąca.
Klasyfikacja układów i narządów: Badania diagnostyczne
Częstość: Bardzo często. Niezbyt często. Nie znana.
Działanie niepożądane: Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Niezbyt często: Zmniejszenie liczby płytek krwi. Nie znana: Przemijające zmniejszenie stężenia testosteronu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Hepatotoksyczność
Ciężkie działanie hepatotoksyczne ketokonazolu występuje rzadko (1/15000). Głównie obserwowane jest ostre uszkodzenie komórek wątroby w postaci cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności o charakterze mieszanym. Zgłaszano występowanie przypadków zakończonych zgonem, w szczególności w razie kontynuacji leczenia, mimo zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (≤ 5x N oraz > 5x N) obserwowano odpowiednio w przypadku około 13,5% i około 2,5% pacjentów, które występował głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Aktywność enzymów wątrobowych powracała do wartości prawidłowych w ciągu 2–12 tygodni po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia ketokonazolem. Wydaje się, że występowanie hepatotoksyczności nie jest zależne od dawki. Przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Ketoconazole HRA, należy wziąć pod uwagę wszystkie potencjalne czynniki hepatotoksyczności oraz nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, stwierdzoną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ketoconazole HRA. Produktu leczniczego Ketoconazole HRA nie należy stosować, jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych lub w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami o działaniu hepatotoksycznym. Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc przez 6 miesięcy. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większej niż trzykrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy ściśle monitorować czynność wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż  trzykrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA i nie wznawiać nim leczenia, z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności.
Niedoczynność kory nadnerczy
Niedoczynność kory nadnerczy może wystąpić u pacjentów leczonych ketokonazolem bez uzupełniania niedoborów glikokortykosteroidów (schemat obejmujący wyłącznie blokowanie syntezy) lub jeśli suplementacja glikokortykoidami jest niewystarczająca (w przypadku pacjentów leczonych schematem blokowania syntezy i stosowania suplementacji). Pacjenci powinni być monitorowani oraz poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu (np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, niedociśnienie, hiperkaliemia, hiponatremia lub hipoglikemia). Niedoczynność kory nadnerczy można wykryć w wyniku okresowej oceny klinicznej i monitorowania stężenia kortyzolu w osoczu i (lub) surowicy, lub ślinie. W razie wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy należy tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Ketoconazole HRA lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne.
Dzieci i młodzież
Częstość występowania hepatotoksyczności może być większa w przypadku młodzieży niż u osób dorosłych. W przypadku opisanych w piśmiennictwie 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych ketokonazolem u 2 doszło do ciężkiej hepatotoksyczności. U czternastonastoletniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę z powodu zespołu Cushinga po miesiącu wystąpiła żółtaczka, gorączka, jadłowstręt, nudności i wymioty. Stosowanie ketokonazolu przerwano, jednak stan dziewczynki szybko się pogarszał i ostatecznie zmarła. W przypadku siedemnastoletniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 1200 mg na dobę z powodu raka nadnerczy z przerzutami do wątroby stwierdzono zmiany w wynikach badań czynnościowych wątroby po 22 dniach. Po odstawieniu ketokonazolu aktywność enzymów wątrobowych powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 tygodni.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie
Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Ketoconazole HRA.
Maksymalna dawka stosowana w leczeniu zespołu Cushinga wynosiła 1600 mg na dobę. W razie przypadkowego przedawkowania leczenie ma charakter podtrzymujący. W ciągu pierwszej godziny po zażyciu produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka. Jeśli zostanie to uznane za właściwe, można podać węgiel aktywowany. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących niedoczynność kory nadnerczy oprócz działań mających na celu eliminację leku oraz zmniejszenie jego wchłaniania należy natychmiast podać jednorazową dawkę 100 mg hydrokortyzonu wraz z wlewem roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Konieczna będzie ścisla obserwacja: należy monitorować co kilka dni ciśnienie tętnicze, a także równowagę płynową i elektrolitową.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona, kod ATC: jeszcze nie przydzielony
Mechanizm działania:
Ketokonazol jest inhibitorem steroidogenezy. Jest to pochodna imidazolu, która jest silnym inhibitorem syntezy kortyzolu dzięki zdolności hamowania aktywności kilku enzymów cytochromu P450 w nadnerczach. Ketokonazol jest przede wszystkim inhibitorem 17α-hydroksylazy, jednak również hamuje etapy 11-hydroksylacji, a w większych dawkach także aktywność enzymu odcinającego łańcuchy boczne cholesterolu. Z tego powodu ketokonazol jest inhibitorem syntezy kortyzolu i aldosteronu. Ketokonazol jest również silnym inhibitorem syntezy androgenów, w wyniku hamowania aktywności liazy C17-20 w nadnerczach oraz komórkach Leydiga.Oprócz blokującego działania na nadnercza, ketokonazol może również wywierać bezpośredni wpływ na kortykotropowe komórki nowotworowe u pacjentów z zespołem Cushinga.
Skuteczność kliniczna: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ketokonazolu w leczeniu zespołu Cushinga ze wszystkich przyczyn opisano w kilku opublikowanych badaniach retrospektywnych, analizach dokumentacji oraz analizach przypadków. Do oceny skuteczności leczenia wykorzystano kontrolę stężeń kortyzolu w surowicy/osoczu lub moczu wraz z oceną objawów klinicznych zespołu Cushinga. Ketokonazolem leczono ponad 800 pacjentów z zastosowaniem zmiennego okresu leczenia oraz różnych metod. Około 200 pacjentów leczono przez ponad 6 miesięcy, a kilku z nich przez kilka lat. Stężenia wolnego kortyzolu w moczu uległy normalizacji u około 50% pacjentów leczonych ketokonazolem. Wskaźnik odpowiedzi mieścił się w zakresie 43%–80%, w zależności od badania oraz kryteriów zastosowanych w celu oceny odpowiedzi. U około 75% pacjentów w trakcie leczenia ketokonazolem nastapiło zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu o ponad 50%, w porównaniu do wartości przed leczeniem.
Leczenie skojarzone: Ketokonazol jest stosowany jako jedyny lek w leczeniu farmakologicznym lub w skojarzeniu z innymi lekami, głównie metyraponem, u pacjentów z cięższym przebiegiem choroby lub u pacjentów nieodpowiadających w odpowiednim stopniu na monoterapię, lub wymagających zmniejszenia dawki co najmniej jednego z leków w celu poprawy tolerancji. Jest on również stosowany wraz z innymi metodami leczenia, w tym z zabiegiem chirurgicznym i napromienianiem przysadki. Podsumowując wykazano, że ketokonazol jest skutecznym lekiem stosowanym w celu normalizacji stężeń kortyzolu w przypadku zespołu Cushinga ze wszystkich przyczyn, a jeśli jest tolerowany leczenie nim można kontynuować przez dłuższy czas.
Zjawisko ucieczki: U około 10 % – 15% pacjentów leczonych ketokonazolem występuje „zjawisko ucieczki”, które wymaga długotrwałej obserwacji klinicznej i biochemicznej tych pacjentów. W przypadku wystąpienia takiego zjawiska, może być konieczne dalsze zwiększenie dawki w celu utrzymania stężeń kortyzolu w zakresie wartości prawidłowych.
Stosowanie w chorobie Cushinga
W piśmiennictwie dostępne są dane dotyczące 535 pacjentów z chorobą Cushinga leczonych ketokonazolem, a także 13 odrębnych analiz przypadków. W retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w kilku ośrodkach na terenie Francji w latach 1995–2012 obserwowano 200 pacjentów z chorobą Cushinga. Podczas ostatniej wizyty u 78 pacjentów stwierdzono pełną kontrolę (49,3%) i w przypadku 37 z nich (23,4%) odnotowano częściową kontrolę ze zmniejszeniem stężenia wolnego kortyzolu w moczu o co najmniej 50% (bez normalizacji), natomiast u 43 pacjentów (27,2%) stężenia wolnego kortyzolu w moczu nie uległy zmianie. Podczas ostatniej wizyty kontrolnej objawy kliniczne uległy poprawie w przypadku 74/134 (55,2%) pacjentów — nadciśnienie u 36/90 pacjentów (40%), hipokaliemiau 10/26 (38,4%), a cukrzyca u 23/39 (59%) pacjentów.
Stosowanie w zespole ektopowego wydzielania ACTH
Przeanalizowano dane pochodzące od 91 pacjentów z zespołem ektopowego wydzielania ACTH i leczonych ketokonazolem, a także 18 odrębnych analiz przypadków. W badaniu kanadyjskim w grupie 12 pacjentów możliwych do oceny (spośród 15) u 10 stwierdzono zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu, jednak tylko u pięciu doszło do całkowitego ustąpienia choroby w przypadku stosowania ketokonazolu w dawkach 400–1200 mg na dobę. Poprawa kliniczna dotycząca hipokaliemii, zasadowicy metabolicznej, cukrzycy i nadciśnienia wystąpiła nawet przy braku pełnej odpowiedzi hormonalnej.
Stosowanie w zespole Cushinga niezależnym od ACTH
W piśmiennictwie dostępne są dane pochodzące od 17 pacjentów z guzami nadnerczy oraz od 2 pacjentów z pierwotnym guzkowym rozrostem kory nadnerczy (ang. Nodular adrenocortical hyperplasia, NAH) leczonych ketokonazolem, a także 17 odrębnych analiz przypadków pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi guzami bądź NAH oraz 2 przypadków zespołu McCune’a – Albrighta u dzieci. Poprawę objawów klinicznych po rozpoczęciu leczenia odnotowano u prawie wszystkich pacjentów. Jednak u pacjentów z rakiem kory nadnerczy poprawa hiperkortyzolizmu podczas leczenia ketokonazolem była ograniczona w niektórych przypadkach.
Dzieci i młodzież
W piśmiennictwie dostępne są dane dotyczące 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z endogennym zespołem Cushinga leczonych ketokonazolem, spośród których 16 było w wieku powyżej 12 lat, a 8 nie ukończyło 12. roku życia. Leczenie ketokonazolem u dzieci i młodzieży pozwoliło w większości przypadków na normalizację stężeń wolnego kortyzolu w moczu oraz poprawę kliniczną, w tym przywrócenie tempa wzrostu i czynności gonad, normalizację ciśnienia tętniczego, objawów zespołu Cushinga oraz zmniejszenia masy ciała. Dawki stosowane u dzieci powyżej 12. roku życia były zbliżone do dawek stosowanych w przypadku osób dorosłych z endogennym zespołem Cushinga.
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Ketokonazol to słaby lek dwuzasadowy i z tego powodu do rozpuszczenia oraz wchłaniania wymaga kwasowego środowiska. Średnie maksymalne stężenie w osoczu około 3,5 μg/ml występuje w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg przyjętej wraz z posiłkiem. Zwiększenie wartości Cmax oraz AUC jest większe niż proporcjonalne do dawki. W przypadku całkowitej dawki dobowej od 200 mg do 1200 mg , zgłaszano osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym od 1,7 μg/ml do 15,6 μg/ml.
Dystrybucja
Ketokonazol wiąże się w około 99% z białkami osocza in vitro, głównie z frakcją albumin . Ketokonazol ulega znacznej dystrybucji w tkankach, jednak zaledwie nieznaczny odsetek ketokonazolu trafia do płynu mózgowo – rdzeniowego.
Metabolizm
Ketokonazol jest silnie metabolizowany do wielu nieczynnych metabolitów. W badaniach in vitro wykazano, że głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie ketokonazolu jest CYP3A4. Podstawowe zidentyfikowane szlaki metaboliczne to oksydacja i degradacja pierścieni imidazolowych oraz piperazyny, oksydacyjna O-dealkilacja oraz aromatyczna hydroksylacja. Ketokonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Nie wykazano, aby ketokonazol indukował własny metabolizm.
Eliminacja
Eliminacja z osocza ma charakter dwufazowy z okresem półtrwania wynoszącym 2 godziny po pierwszych 10 godzinach i 8 godzin później. Okres półtrwania ketokonazolu wydłuża się wraz z dawką oraz czasem trwania leczenia. Po dawkach większych niż 400 mg na dobę odnotowano okres półtrwania wynoszący 3 do 10 godzin. Około 13% dawki jest wydalane z moczem, z czego 2 % do 4% w postaci niezmienionej. Wydalanie zachodzi głównie z żółcią do jelit.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, iż parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax i okres półtrwania) ketokonazolu w dawkach 5 – 10 mg/kg mc./dobę, odpowiadających w przybliżeniu dawkom 200 – 800 mg, są zbliżone w przypadku dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Parametry farmakokinetyczne ketokonazolu nie różniły się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono żadnych formalnych ocen dotyczących wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Ketoconazole HRA. Brak danych wskazujących na konieczność szczególnego dostosowania dawki w tej grupie pacjentów.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Profil toksykologiczny ketokonazolu określono na podstawie długotrwałychbadań na szczurach oraz psach. U szczurów stwierdzono łamliwość kości oraz złamania kończyn, jednak nie odnotowano tego u innych gatunków. Zgodnie z farmakologicznym działaniem ketokonazolu obserwowano wpływ na nadnercza i gonady u szczurów oraz psów. Po wielokrotnym podaniu ketokonazolu szczurom oraz psom obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i zmiany histologiczne w obrębie wątroby, obejmujące zależną od dawki kumulację lipofuscyny w hepatocytach. W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że ketokonazol hamuje szybko aktywowany składnik sercowego opóźnionego prądu potasowego o właściwościach prostowniczych, wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego oraz może wydłużać odstęp QT.
Nie odnotowano jednak żadnych zmian w zapisie EKG u psów po dawkach dobowych wynoszących maksymalnie 40 mg/kg mc. i  podawanych przez 12 miesięcy.
W badaniach in vitro oraz in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania ketokonazolu. Nie określono jednak w odpowiedni sposób potencjalnego działania genotoksycznego ketokonazolu w przypadku schematu dawkowania proponowanego w leczeniu endogennego zespołu Cushinga. Ketokonazol nie ma właściwości kancerogennych.
W badaniach rozrodczości ketokonazol zaburzał płodności u samców i samic. Dawki 25 mg/kg mc. i większe podawane samcom szczura i psa, powodowały nieprawidłowości w nasieniu oraz zmniejszenie płodności u szczurów. Ketokonazol w dawkach do 40 mg/kg mc. nie  miał wpływu na płodność samice szczura, natomiast dawki wynoszące co najmniej 75 mg/kg mc. zmniejszały odsetek ciąż oraz liczbę miejsc implantacji. Podawanie ketokonazolu w dawkach 80mg/kg mc. i 160 mg/kg mc. powodowało zahamowanie owulacji u niedojrzałych samic szczura. W przypadku podawania ketokonazolu w dawkach wynoszących co najmniej 40 mg/kg mc./dobę wykazano toksyczne działanie na płód oraz teratogenność u szczurów i królików.
Obserwowane działanie teratogenne powodowało głównie wystąpienie nieprawidłowości szkieletowych, w tym rozszczepu podniebienia, brachydaktylii, ektrodaktylii i syndaktylii. Trwające 30 dni leczenie u młodocianych szczurów rozpoczynane w 21. dniu życia opóźniało wystąpienie dojrzałości płciowej. Nie można wykluczyć wpływu na rozrodczość u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczura i świnki morskiej z użyciem ketokonazolu znakowanego izotopem 3 H wykazano, że ketokonazol przenika przez łożysko.
DANE FARMACEUTYCZNE
Wykaz substancji pomocniczych:
  • Skrobia kukurydziana
  • Laktoza jednowodna
  • Powidon
  • Celuloza mikrokrystaliczna
  • Krzemionka koloidalna
  • Magnezu stearynian
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
Okres ważności
3 lata
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/Aluminium, zawierające 10 tabletek. Opakowanie zewnętrzne zawierające 6 blistrów po 10 tabletek.
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Laboratoire HRA Pharma
15 rue Béranger
75003 Paryż
Francja
NUMER(Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/14/965
Co to jest produkt Ketoconazole HRA  i w jakim celu się go stosuje?
Jak stosować produkt Ketoconazole HRA?
Lek Ketoconazole HRA jest dostępny w postaci tabletek (200 mg). Lek wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza, a leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zespołem Cushinga oraz dostęp do odpowiednich placówek, aby ocenić występującą u pacjenta odpowiedź.
Zazwyczaj stosowana dawka wynosi od 400 do 1200 mg na dobę, do przyjmowania w dwóch lub trzech podzielonych dawkach. Dawkę dostosowuje się na podstawie stężenia kortyzolu w organizmie, które jest mierzone w regularnych badaniach kontrolnych moczu lub krwi.
Czynność wątroby pacjenta należy sprawdzić za pomocą badania krwi przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w ciągu kolejnych 6 miesięcy. W przypadku zwiększenia dawki czynność wątroby pacjenta należy również badać co tydzień przez jeden miesiąc. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie enzymów wątrobowych we krwi zwiększy się ponad trzykrotnie w stosunku do maksymalnego
prawidłowego stężenia (oznaka potencjalnych zaburzeń czynności wątroby) lub w przypadku wystąpienia objawów takich jak brak apetytu, nudności, wymioty, zmęczenie, żółtaczka, ból brzucha (żołądka) lub ciemny mocz, mogących świadczyć o zaburzeniach czynności wątroby.
Więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.
Jak działa produkt Ketoconazole HRA?
Substancja czynna leku Ketoconazole HRA, ketokonazol, to dobrze znana substancja zatwierdzona od kilkudziesięciu lat w leczeniu zakażeń grzybiczych. Ketokonazol wciąż występuje w lekach stosowanych powierzchniowo (na skórę) w leczeniu zakażeń grzybiczych. Jednak w lipcu 2013 r. pozwolenia na dopuszczenie do obrotu doustnych preparatów stosowanych w leczeniu zakażeń grzybiczych zostały zawieszone z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby.

Ketokonazol blokuje aktywność grupy enzymów w nadnerczach biorących udział w wytwarzaniu kortyzolu, takich jak 17α-hydroksylaza i 11β-hydroksylaza. Blokowanie wytwarzania kortyzolu pomaga zmniejszyć jego stężenie w organizmie, tym samym łagodząc objawy choroby. Ketokonazol może również blokować wytwarzanie innych hormonów produkowanych przez gruczoły nadnerczy, których
stężenie jest często zwiększone w przebiegu zespołu Cushinga.

Jakie korzyści ze stosowania produktu Ketoconazole HRA zaobserwowano w badaniach?

Z uwagi na to, że ketokonazol jest dobrze znaną substancją, a jego stosowanie w leczeniu zespołu Cushinga jest dobrze ugruntowane, wnioskodawca przedstawił dane z opublikowanego piśmiennictwa dotyczące ponad 800 pacjentów z zespołem Cushinga, których leczono samym ketokonazolem lub ketokonazolem w skojarzeniu z innymi lekami. Zastosowano średnią dawkę wynoszącą od 600 do 800 mg na dobę.

Głównym kryterium oceny skuteczności leczenia w tych badaniach było stężenie kortyzolu w moczu. Wykazano, że leczenie ketokonazolem normalizuje stężenie kortyzolu w moczu u 43–80% pacjentów.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem produktu Ketoconazole HRA?

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Ketoconazole HRA to: niewydolność nadnerczy (zbyt niskie stężenie hormonów produkowanych przez nadnercza), nudności (mdłości), wymioty, ból brzucha (żołądka), biegunka, świąd (swędzenie), wysypka i zwiększone stężenie enzymów wątrobowych we krwi. Najpoważniejsze działania niepożądane to zaburzenia czynności wątroby, które można wcześnie wykryć dzięki regularnej kontroli.

Leku Ketoconazole HRA nie wolno stosować u pacjentów z chorobą wątroby lub u których stężenie hormonów wątrobowych we krwi przekracza określony poziom. Nie
wolno go również stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, a także u pacjentów z wydłużeniem QTc (zaburzeniem czynności elektrycznej serca). Leku Ketoconazole HRA nie wolno także stosować łącznie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.
Pełny wykaz działań niepożądanych i ograniczeń związanych ze stosowaniem leku Ketoconazole HRA znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdza się produkt Ketoconazole HRA?

Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Agencji uznał, że korzyści płynące ze stosowania produktu Ketoconazole HRA przewyższają ryzyko, i zalecił jego dopuszczenie do stosowania w UE. CHMP uznał, że stosowanie produktu Ketoconazole HRA w leczeniu zespołu Cushinga jest ugruntowane w praktyce medycznej i udokumentowane w publikacjach naukowych. Ponadto CHMP uznał, że niezbędne są dodatkowe opcje leczenia tej rzadkiej choroby.

W odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku CHMP uznał, że ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby jest możliwe do kontrolowania przy zastosowaniu odpowiednich środków.

Jakie środki są podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Ketoconazole HRA?

W celu zapewnienia możliwie najbezpieczniejszego stosowania produktu Ketoconazole HRA opracowano plan zarządzania ryzykiem. W oparciu o ten plan w charakterystyce produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta dotyczących produktu Ketoconazole HRA zawarto informacje dotyczące bezpieczeństwa, w tym odpowiednie środki ostrożności obowiązujące personel medyczny i pacjentów.

Więcej informacji znajduje się w streszczeniu planu zarządzania ryzykiem.

Firma wytwarzająca lek Ketoconazole HRA dostarczy lekarzom stosującym ten lek pismo zawierające informacje dotyczące ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności uszkodzenia wątroby, oraz prawidłowego stosowania leku. Firma będzie również prowadzić rejestr pacjentów leczonych produktem Ketoconazole HRA w celu kontrolowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.

Inne informacje dotyczące produktu Ketoconazole HRA:
W dniu 19 listopada 2014 r. Komisja Europejska przyznała powolenie na dopuszczenie produktu Ketoconazole HRA do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej.
W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia produktem Ketoconazole HRA należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta (także część EPAR)
bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

fot. www.flickr.com autor: Dvortygirl